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谷胱甘肽(GSH)還原響應型納米藥物載體（二硫鍵載體-磷脂/二親聚合物）

腫瘤組織由于代謝異常，而導致腫瘤細胞內存在較強的還原環境。腫瘤細胞內的還原物質

谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)濃度是細胞外GSH濃度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常細胞內濃度高4倍，尤其在一些耐藥腫瘤細胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，這種腫瘤細胞內外還原性的差異為設計還原響應型納米藥物載體實現腫瘤細胞內響應性釋藥提供了一種新的思路。腫瘤細胞內除了主要還原性物質GSH外，還存在有硫氧還原蛋白還原酶、二價鐵離子(Fe“)、溶酶體硫醇還原酶(GILT)、半胱氨酸等還原性物質。

近年來，還原響型智能納米藥物載體受到了藥物遞送領域的廣泛關注，并取得了令人鼓舞的研究進展。還原響應型智能納米藥物載體結構中常用的還原敏感化學鍵包括：二硒鍵口、琥珀酰亞胺一硫醚鍵、二硫鍵，其中二硫鍵研究最為廣泛。目前報道的還原敏感納米藥物載體大多為聚合物膠束，二硫鍵可位于親水和疏水鏈段連接處、藥物和載體材料之間舊刮以及兩親性高分子材料的疏水鏈段，。常見的還原敏感化學鍵種類、載體結構設計及相關功能如表3所示。

還原響應型納米載體常用于化學藥物的腫瘤細胞內觸發釋放。本課題組通過含有二硫鍵的連

接臂將疏水脫氧膽酸(DOCA)偶聯于親水長鏈透明質酸(HA)得聚合物HA．SS．DOCA，在水溶液中可自組裝為還原響應型膠束，用于紫杉醇的靶向遞送及腫瘤細胞內還原敏感響應釋藥，體外模擬血液、腫瘤胞漿還原環境下釋放實驗證實，該膠束在正常體液條件下穩定存在，但在20 mmol／L GSH還原條件下二硫鍵快速斷裂，膠束解體，藥物快速釋放。體內外抗腫瘤實驗結果亦表明，還原敏感膠束具有更強的細胞殺傷能力及抗腫瘤活性。

以二硫代二丙基(DTDP)為還原敏感連接臂，將順鉑(Pt)偶聯于兩親聚合物聚乙二醇-聚(L一谷氨酸)(PEG—PLG)的疏水鏈PLG上，制備了順鉑的還原敏感高分子前體藥物PEG—P(LG．

DTDP．Pt)。研究表明，該膠束在10mmol／L GSH存在的條件下，二硫鍵快速斷裂，40 h順鉑的釋放量達80％。卵巢癌移植荷瘤小鼠實驗顯示，與游離的Pt相比，該前體藥物PEG．P(LG—DTDP．Pt)具有更強的抑制腫瘤生長的活性。

還原響應型納米載體亦可以實現基因類藥物的腫瘤細胞內觸發釋放。Dong等。3 7。通過二硫鍵將陽離子聚合物聚[2一甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)]偶聯于兩親聚合物聚乙二醇一聚己內酯(PEG—PCL)的疏水鏈段上，用于負載siRNA。研究表明，在血液條件下，該納米載體穩定，而進入富含還原物質的腫瘤細胞后，二硫鍵斷裂，PD-MAEMA/siRNA從PEG．PCL上脫落，促進內涵體逃逸，并有效釋放siRNA。

通過還原敏感交聯劑制備殼交聯或核交聯膠束，能夠顯著提高聚合物膠束在體內的穩定性及靶點藥物釋放的選擇性。用3，3’一二硫代二丙酸(DPA)作為交聯劑，制備了一種基于聚

(g一芐基．L．谷氨酸酯)-b．葡聚糖(PBLG—b．dextran)的殼交聯納米膠束，用于阿霉素(DOX)的腫瘤細胞內快速釋放。該膠束在有0．010 mol／L GSH條件下，DOX在12 h內釋放量為75％，而在無GSH條件下，DOX在59．5 h才釋放30％。細胞毒性實驗也表明，該膠束能顯著抑制HeLa和HepG2腫瘤細胞的生長。

Huang等一9。制備了一種以2，2 7一二硫二乙醇一二丙烯酸酯為交聯劑的核交聯膠束，用于紫杉醇(PTX)的胞內還原敏感響應釋放。研究表明，在無還原劑二硫蘇糖醇(DTF)的條件下，藥物的釋放緩慢，而在10．0 mmol／L DTr下，藥物釋放速率明顯加快。細胞實驗顯示，與游離PTX和非還原敏感膠束相比，該核交聯還原敏感膠束具有增強的抗腫瘤效果。

硫辛酸(LA)也常常用來制備二硫鍵交聯的膠束。硫辛酸分子內含有一個二硫鍵，在微量還原物質DTI"作用下，內部二硫鍵發生斷裂，分子間巰基與巰基相互連接形成新的二硫鍵，用于膠束的交聯。如Chen等㈣o報道了一種偶聯硫辛酸(LA)一順一環己烷二羧酸(CCA)的聚(乙二醇)-b．聚(賴氨酸)多肽嵌段共聚物[PEG．P(LL．CCA／LA)]。該多肽共聚物自組裝形成具有還原和pH雙重敏感的聚合物膠束，用于抗腫瘤藥物藥DOX的腫瘤細胞內快速釋放。側鏈硫辛酸通過微量DTF進行催化，形成核交聯膠束。研究表明，在生理條件下，該膠束穩定性良好，而在10 mmoL／L DTr細胞內條件下快速解交聯，加快DOX的釋放。此外，在pH 5．0的內涵體酸性環境下，CCA發生酸裂解，進一步加快DOX的釋放，24 h釋放量達96．7％。M1Tr實驗顯示，和對照組相比，該膠束具有增強的抗腫瘤效果。

西安瑞禧生物可以提供一種由二硫鍵連接的二親共聚物材料，該類材料可以制備一種載藥納米膠束，在腫瘤細胞環境下雙硫鍵因谷胱甘肽(GSH)高還原性 發生化學鍵斷裂 破壞膠束結構 加速釋放藥物。

產品列表：

mPEG-SS-PLGA

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PLGA-SS-PEG-Biotin

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PCL-SS-PEG-OMe

PCL-SS-PEG-PCL

PCL-SS-PEG-MAL

PCL-SS-PEG-COOH

PCL-SS-PEG-NH2

PCL-SS-PEG-NHS

PCL-SS-PEG-Biotin

PCL-SS-PEG-N3

PCL-SS-PEG-SH

西安瑞禧生物科技有限公司還可以提供一種在磷脂和PEG直接連接雙硫鍵，該類材料可以制備出具有氧化還原性質的脂質體納米粒子，同樣這種脂質體因為腫瘤細胞中較高濃度的谷胱甘肽(GSH)高還原性 而破壞脂質體的結構加快釋放藥物

MPEG-SS-DSPE

MPEG-SS-DOPE

MPEG-SS-DPPE

MPEG-SS-DMPE

DSPE-SS-PEG-NH2

DSPE-SS-PEG-COOH

DSPE-SS-PEG-NHS

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DSPE-SS-PEG-N3

DSPE-SS-PEG-SH

DSPE-SS-PEG-ALK

DSPE-SS-PEG-Biotin

DSPE-SS-PEG-FITC

DSPE-SS-PEG-FA