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腫瘤微環(huán)境響應型智能納米載藥系統(tǒng)及相關制備材料介紹

隨著納米技術的發(fā)展及腫瘤微環(huán)境研究的深入，基于腫瘤微環(huán)境設計的刺激響應型智能納米藥物載體在抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)中受到了廣泛矚目。該智能納米藥物載體可在體內穩(wěn)定轉運，抵達腫瘤靶組織或靶細胞后在腫瘤微環(huán)境刺激下載體結構發(fā)生響應，有效控制負載藥物的轉運部位和釋放速度，從而顯著提高靶點藥物濃度，增加其抗腫瘤活性并降低其不良反應。常見的腫瘤微環(huán)境刺激因子有：pH、還原物質、酶濃度、活性氧(reactiveoxygen species，ROS)、三磷酸腺苷(adenosine-5’triphosphate，ATP)等。本文主要從pH響應型、酶響應型、還原響應型、ROS響應型、A11P響應型智能給藥系統(tǒng)5個方面，綜述了腫瘤微環(huán)境刺激響應型智能納米藥物載體在抗腫瘤領域的新研究。

一：PH響應型納米藥物載體

pH響應型納米藥物載體主要是利用腫瘤組織與正常組織生理pH的差異，將化療藥物靶向遞送或定位釋放于腫瘤靶組織 是一個具有良好發(fā)展前景的抗腫瘤遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要包括PH敏感脂質體，聚合物納米粒，膠束及樹枝狀聚合物等等。

pH響應型納米藥物載體的設計有兩種方式，一個是是利用含有pH敏感基團構建載體如PAE或PEOz；二是利用pH敏感化學鍵構建納米載體比如腙鍵或檸糠酸鍵，詳細見圖表：

西安瑞禧生物科技有限公司可以提供以下PH響應納米產品：

產品一：PH響應納米脂質體

產品名稱：mPEG-Hyd-DSPE

外觀：白色粉末

PH響應方式：腙鍵化學鍵斷裂

制備制劑：PH響應型的脂質體

結構式及核磁：

PEG末端可選活性基團：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC

PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

產品二：PH響應型納米膠束

產品名稱：mPEG-PAE

分子量：PEG：5K PAE：10K

外觀：白色粉末

PH響應方式：PAE聚合物的氫離子質子化使得納米膠束溶脹

制備制劑：PH響應型二親納米膠束

PH響應值：PH6.5

結構式及核磁：

PEG末端可選活性基團：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC/BIOTIN/SH/CHO

PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

產品三：

產品名稱：PEG-聚縮醛

外觀：白色粉末

制備制劑：PH響應型二親納米膠束

PEG末端可選活性基團：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC/BIOTIN/SH/CHO

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

二：原響應型納米藥物載體

腫瘤組織由于代謝異常，而導致腫瘤細胞內存在較強的還原環(huán)境。腫瘤細胞內的還原物質

谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)濃度是細胞外GSH濃度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常細胞內濃度高4倍，尤其在一些耐藥腫瘤細胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，這種腫瘤細胞內外還原性的差異為設計還原響應型納米藥物載體實現(xiàn)腫瘤細胞內響應性釋藥提供了一種新的思路。腫瘤細胞內除了主要還原性物質GSH外，還存在有硫氧還原蛋白還原酶、二價鐵離子(Fe“)、溶酶體硫醇還原酶(GILT)、半胱氨酸等還原性物質。

還原響應型智能納米藥物載體結構中常用的還原敏感化學鍵包括：二硒鍵、琥珀酰亞胺一硫醚鍵、二硫鍵。其中二硫鍵研究最為廣泛。目前報道的還原敏感納米藥物載體大多為聚合物膠束，二硫鍵可位于親水和疏水鏈段連接處、藥物和載體材料之間舊刮以及兩親性高分子材料的疏水鏈段，亦可作為交聯(lián)劑構建交聯(lián)膠束。常見的還原敏感化學鍵種類、載體結構設計及相關功能如表3所示。

相關產品介紹：

產品名稱：mPEG-SS-DSPE

外觀：白色粉末

制劑：氧化還原型脂質體

結構式及核磁：

PEG末端可選活性基團：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC

PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

三：ROS響應型納米藥物載體

活性氧(reactiveoxygen species，ROS)是機體氧化應激時產生的主要分子，在多種生理和病理過程中都起著重要的作用，它主要從細胞內線粒體呼吸鏈中內生性地產生。大量的證據證明，正常情況下生物體內的ROS始終保持著極低的平衡水平，而在多種疾病如心血管疾病、糖尿病、腫瘤、炎癥組織中的線粒體中ROS水平遠大于正常細胞。目前國內外已報道的ROS敏感材料及響應機制如表4所示。

西安瑞禧生物科技有限公司可以提供一種ROS敏感型納米粒子材料，聚乙二醇-酮縮硫醇(mPEG-TK),以及酮縮硫醇連接不同二親共聚物產品如，聚已內酯-酮縮硫醇-聚乙二醇（MPEG-TK-PCL）或其他。

產品名稱：MPEG-thioketal

中文名稱：甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

該類產品我們可以提供的產品種類：

mPEG-TK，MPEG-thioketal甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇

mPEG-TK-藥物前體，MPEG-thioketal-藥物前體，甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-藥物前體

mPEG-TK-PCL ，mPEG-thioketal-PCL甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-聚已內酯

mPEG-TK-PLA， mPEG-thioketal-PLA甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-聚乳酸

mPEG-TK-PLGA，mPEG-thioketal-PLGA

一種由ROS、pH雙重敏感的兩親多嵌段共聚物聚(醚一氨酯)(PEU)和B．環(huán)糊精(B．CD)構成的超分子水凝膠，用于共載親水和疏水藥物，可顯著促進藥物的釋放速率。其中，該兩親多嵌段共聚物PEU由PEG，二羥甲基丙酸(DMPA)，二(1．羥基乙烯)二硒醚(DiSe)構成，然后自組裝形成納米膠束，包載疏水藥物吲哚美辛。該膠束的PEG鏈段進一步與-CD偶聯(lián)組成超分子水凝膠，包載親水模型藥物羅丹明B。體外的釋放實驗顯示，PEU納米膠束由于同時存在pH敏感結構DMPA和ROS敏感結構DiSe而具有ROS、pH雙重響應釋藥特性，在高濃度的H：O：和pH刺激下，PEU納米膠束快速發(fā)生解體，進而導致超分子水凝膠降解，快速釋放包載的親水、疏水藥物。

四：酶響應型納米藥物載體

在腫瘤組織中，腫瘤的發(fā)生發(fā)展而及相關基因的過表達，會誘使腫瘤細胞內外環(huán)境中某些酶的表達和活性發(fā)生巨大的改變。利用這一特性，可以設計針對特殊酶響應的智能納米藥物載體來實現(xiàn)載體性質的可控改變或藥物的有效控制釋放。腫瘤組織常見異常表達的酶類型及其特異性裂解底物、相應的載體功能，如表2所示。

五：ATP響應型納米藥物載體

ATP是生命活動的直接供能物質，在胞內胞外都廣泛存在，但胞內的濃度(1—10 mmol／L)遠遠大于胞外的濃度(<5 mmol／L)，尤其在代謝旺盛的腫瘤細胞中更加明顯m 7|。因此，利用腫瘤細胞內外明顯的ATP濃度差異，構建ATP響應型納米載體，可用于抗腫瘤藥物的胞內刺激響應釋放。

將ATP響應的核酸適配體(aptamer)與短單鏈DNA(臂ssDNAl和臂ssDNA2)互補雜交形成三明治結構DNA，進一步偶聯(lián)到介孑L二氧化硅納米顆粒表面，封堵孔口，可有效地抑制內部客分子聯(lián)釕吡啶染料的釋放。研究結果顯示，在無ATP條件下，7 h內染料釋放量不足10％，然而在20 mmol／L ATP條件下，核酸適配體由于與ATP具有較強的結合力而被競爭走，柔性臂ssDNAl和SS．DNA2無法繼續(xù)封堵孔口，7 h內染料分子釋放率高達83％

六：NIR敏感藥物傳遞系統(tǒng)

西安瑞禧生物科技有限公司有大量的光熱及光動力腫瘤治療產品，如納米金棒，及ICG吲哚菁綠，IR熒光染料等等不同系列的產品

西安瑞禧生物科技有限公司是專注于藥物傳遞和藥物靶向的科研試劑公司，我公司關于藥物傳遞方面的試劑包裹有合成磷脂及天然磷脂、聚乙二醇衍生物、聚乙二醇磷脂、嵌段共聚物、樹枝狀聚合物、樹脂聚合物、大環(huán)配體、環(huán)糊精衍生物、殼聚糖衍生物、透明質酸衍生物、超順磁性氧化鐵納米顆粒、球形納米金、納米金棒、熒光量子點、石墨烯或氧化石墨烯、碳納米管等等相關功能化材料。

   西安瑞禧生物是國內最大的PEG衍生物生產商，公司依托強大的PEG衍生物產品線，開發(fā)了各種的金納米棒Gold Nanorod被PEG包裹，PEG末端帶各種不同基團，該產品的PEG和Gold Nanorod是以金硫鍵相連Au-S-PEG-活性基團、該產品的PEG分子量有550/750/1000/2000/3400/5000/10000等不同分子量，活性基團更有十幾種之多包括有以下：NH2/COOH/MAL/NHS/BIOTIN/SH/N3/Folate/OPSS/FITC/RB/DSPE

產品詳細介紹:

Gold Nanorod,Au-S-PEG-X(末端基團)

PEG分子量：550/750/1000/2000/3400/5000/10000

X末端基團：NH2/COOH/MAL/NHS/BIOTIN/SH/N3/Folate/OPSS/FITC/RB/DSPE/Alkyne

SGA/Silane/OH/PLGA/PLA/PCL

產品種類有：

Gold Nanorod-mPEG

Gold Nanorod-PEG-NH2

Gold Nanorod-PEG-COOH

Gold Nanorod-PEG-Mal

Gold Nanorod-PEG-N3

Gold Nanorod-PEG-Biotin

Gold Nanorod-PEG-NHS

Gold Nanorod-PEG-FA

Gold Nanorod-PEG-FITC

Gold Nanorod-PEG-RB

Gold Nanorod-PEG-DSPE

Gold Nanorod-PEG-OPSS

Gold Nanorod-PEG-Cholesterol

Gold Nanorod-PEG-Alkyne

Gold Nanorod-PEG-OH

Gold Nanorod-PEG-Silane

Gold Nanorod-PEG-PLGA

Gold Nanorod-PEG-PLA

Gold Nanorod-PEG-PCL

Gold Nanorod, SPR peak 600 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 650 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 700 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 750 nm 

Gold Nanorod, SPR peak 800 nm   

Gold Nanorod, SPR peak 850 nm 

Gold Nanorod, SPR peak 900 nm   

Gold Nanorod, SPR peak 950 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 1000 nm  

Indocyanine Green，ICG，吲哚菁綠CAS:3599-32-4是一種三碳菁染料，具有良好的水溶性，分子量為775，吲哚菁綠完全可以在血漿和全血液中幾乎完全與血漿蛋白結合，可以保證其幾乎完全留在血管中，不易向外擴散。

吲哚菁綠(ICG)是目前唯一被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于臨床的近紅外成像試劑．ICG是一種具有近紅外特征吸收峰的三碳花菁染料，最大發(fā)射波長在795～845nm之間，具有兩親性結構既親水又親油的特性．近紅外光在組織中的穿透深度較大，且受生物組織本底的影響較小，由于ICG具有近紅外吸收和發(fā)射熒光特性，可作為一種優(yōu)良的體內組織穿透劑。

ICG能夠強烈地吸收光能將其轉化為熱能或產生單線態(tài)氧，可用于光熱治療(PTT)或光動力治療(PDT)。

西安瑞禧生物科技有限公司是國內第一家有能力合成活化功能基團的ICG衍生物產品，包含氨基NH2、COOH羧基、NHS活化脂、MAL馬來酰亞胺、SH巰基、N3疊氮、ALK炔烴、Biotin生物素。我們還可以可以把ICG偶連各種親水疏水聚合物、各種蛋白、各種小分子、各種多肽等等。我們會列出一些ICG吲哚菁綠的系列產品供大家參考：

吲哚菁綠直接標記在磷脂上:

DSPE-ICG

DPPE-ICG

DMPE-ICG

DLPE-ICG

DOPE-ICG

吲哚菁綠通過一個小分子PEG偶連到磷脂上,PEG重復單元從2-5個不等:

DSPE-PEG2-ICG

DSPE-PEG3-ICG

DSPE-PEG4-ICG

吲哚菁綠連接高分子PEG再連接到磷脂上，PEG分子量有550/750/1000/2000/3400/5000

ICG-PEG-DSPE

ICG-PEG-DMPE

ICG-PEG-DPPE

ICG-PEG-DLPE

ICG-PEG-DOPE

吲哚菁綠標記PEG末端帶活性基團產品,PEG分子量1000/2000/3400/5000 Da ：

mPEG-ICG

ICG-PEG-NH2

ICG-PEG-COOH

ICG-PEG-MAL

ICG-PEG-NHS

ICG-PEG-N3

ICG-PEG-Biotin

ICG-PEG-SH

ICG-PEG-OH

ICG-PEG-Alkyne

ICG-PEG-CHO

ICG-PEG-Folate

ICG-PEG-cRGD

吲哚菁綠修飾一些聚合物產品：

PLGA-ICG

PCL-ICG

PDLLA-ICG

Dextran-ICG

PEI-ICG

PAMAM-ICG

PLL-ICG

吲哚菁綠修飾一些共聚物產品：

PLGA-PEG-ICG

PCL-PEG-ICG

PLA-PEG-ICG

mPEG-PLGA-ICG

mPEG-PLA-ICG

mPEG-PCL-ICG

PLGA-PEI-ICG

Dextran-PLGA-ICG

Dextran-PCL-ICG

ICG-PEG-PEI

系列產品三：ICG修飾蛋白類產品

ICG-Avidin

ICG-Streptavidin

ICG-BSA      

ICG-Dextran

ICG-Alginate

ICG-Chitosan

ICG-Hyaluronic acid

ICG-Heparin

ICG-Ficoll

ICG-Cellulose

ICG-Concanavalin A

ICG-Transferrin

ICG-Polylysine