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背景

糖尿病腎病 (DN) 是一種高危風(fēng)險(xiǎn)性疾病，易導(dǎo)致I型和II型糖尿病患者末期腎功能衰竭。但由于遺傳問(wèn)題、青春期提前、糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加等原因使得DN已成為全球流行病，然目前還沒(méi)有能夠有效緩解或阻止其惡化的臨床療法或藥物。為解決這一難題，有科研團(tuán)隊(duì)嘗試制備了腎靶向大黃酸 (RH) 負(fù)載的脂質(zhì)納米顆粒 (KLPPR)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可以有效克服腎臟輸送障礙。

介紹

由于糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)極高，所以發(fā)現(xiàn)治療DN的有效藥物是一個(gè)挑戰(zhàn)，據(jù)報(bào)道大黃酸 (RH) 是一種蒽醌類(lèi)化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用,并因其抗糖尿病活性引起廣泛關(guān)注。此外，RH膠囊在中國(guó)已獲準(zhǔn)用于II期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文號(hào)：2008L03643）。

 此外，RH 可以通過(guò)抑制信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄和腎小管上皮細(xì)胞中血小板反應(yīng)蛋白-1 (TSP-1) 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1) 的表達(dá)以及減少腎臟炎癥來(lái)保護(hù)腎臟的內(nèi)在功能。因此，RH在DN治療中發(fā)揮著多靶點(diǎn)、多層次的作用。但RH溶解性差、半衰期短、腎蓄積率低、生物利用度差等副作用阻礙了其臨床應(yīng)用。

有科研報(bào)道納米顆粒非常適合負(fù)載和輸送難溶性藥物，具有提高生物利用度、維持長(zhǎng)期血液循環(huán)和實(shí)現(xiàn)靶向分布的能力，由于增強(qiáng)的滲透性和保留作用在抗**治療中尤其成功。

但由于腎臟具有選擇特定尺寸納米顆粒的先天能力，因此構(gòu)建基于納米顆粒的腎臟疾病療法的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)是將納米顆粒的尺寸控制在特定區(qū)域。DN 中腎臟系膜可以隔離 30 ~ 80 nm 的納米顆粒，從而減少肝臟潴留和肝毒性。

有研究報(bào)告已經(jīng)證明負(fù)載RH 的納米顆粒遞送系統(tǒng)可以改善溶解度和血液循環(huán)時(shí)間，但用于 DN 治療的高效納米顆粒靶向遞送系統(tǒng)還有待開(kāi)發(fā)。

另一個(gè)顧慮是如果納米顆粒不能被腎細(xì)胞迅速內(nèi)化，它們將很快從尿液中排出，影響藥物滲透效果。因此，仍然需要努力克服腎細(xì)胞低效的細(xì)胞攝取和 DN 治療中納米顆粒的快速尿排泄的障礙。

在此，科研團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)納米粒（Liponanoparticles）是一種自組裝的蛋黃-殼納米載體系統(tǒng)，由水溶液中外部脂質(zhì)殼和內(nèi)部納米顆粒核之間的靜電或疏水相互作用產(chǎn)生，其擁有高載藥量，穩(wěn)定性好，脂質(zhì)層容易修改的優(yōu)點(diǎn)。另外，具有獨(dú)特CSAVPLC序列的腎靶向肽 (KTP) 是彈性蛋白樣肽，已被證明可有效識(shí)別和促進(jìn)腎細(xì)胞的內(nèi)吞作用，并且有研究表明，KTP 修飾的前藥可顯著改善向腎臟的藥物遞送和腎小管細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的快速細(xì)胞內(nèi)化。

在此科研學(xué)者提出了兩步納米級(jí)聯(lián)的概念，包括大小控制和增強(qiáng)腎細(xì)胞攝取，以提供安全有效的DN治療。脂質(zhì)納米粒子的尺寸維持在 30 ~ 80 nm 范圍內(nèi)，允許它們通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，KTP 裝飾通過(guò)基于彈性蛋白樣肽的配體/受體識(shí)別促進(jìn)腎細(xì)胞攝取和內(nèi)化。

綜上科研團(tuán)隊(duì)合成了聚己內(nèi)酯-聚乙烯亞胺（PCL-PEI）和負(fù)載RH的PCL-PEI納米顆粒（PPR）。在用KTP 修飾的1,2-二硬脂基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG-KTP) 脂質(zhì)層包被后，開(kāi)發(fā)了負(fù)載 RH 的 KTP 修飾的脂質(zhì)體 PCL-PEI 納米粒子 (KLPPR)通過(guò)帶正電的 PPR 核心和帶負(fù)電的脂質(zhì)層之間的靜電相互作用。

結(jié)論

科研團(tuán)隊(duì)據(jù)此成功開(kāi)發(fā)了負(fù)載RH的KTP修飾的脂質(zhì)體 PCL-PEI 納米粒子 (KLPPR)通過(guò)帶正電的 PPR 核心和帶負(fù)電的脂質(zhì)層之間的靜電相互作用。KLPPR在高包封率、載藥量、緩釋、良好的穩(wěn)定性和生物相容性、快速的細(xì)胞攝取和通過(guò)非溶酶體途徑的內(nèi)吞作用方面表現(xiàn)出眾多優(yōu)勢(shì)，可以有效克服腎臟輸送障礙。

材料

DSPE-PEG2000

http://www.viscosc.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-NHS

http://www.viscosc.com/pro/pro-826.html

DSPE-PEG Cy5.5

http://www.viscosc.com/pro/pro-2668.html

DSPE-PEG-KTP 靶向肽 (KTP) 修飾聚乙二醇磷脂

http://www.viscosc.com/pro/pro-37399.html

DOPE 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺

http://www.viscosc.com/pro/pro-745.html

靶向肽KTP修飾前藥

http://www.viscosc.com/pro/pro-37400.html

COOH-PCL 羧基封端修飾聚己內(nèi)酯

http://www.viscosc.com/pro/pro-37401.html

Cy5-NHS

http://www.viscosc.com/pro/pro-31583.html

NHS

http://www.viscosc.com/pro/pro-1030.html

PCL-PEI 聚己內(nèi)酯-聚乙烯亞胺

http://www.viscosc.com/pro/pro-1462.html

DCC

http://www.viscosc.com/pro/pro-1033.html

MTT

http://www.viscosc.com/pro/pro-37294.html

蛋黃殼納米復(fù)合材料

http://www.viscosc.com/pro/pro-18780.html

負(fù)載大黃酸RH的納米顆粒

http://www.viscosc.com/pro/pro-37402.html

納米顆粒負(fù)載紫杉醇

http://www.viscosc.com/pro/pro-37403.html

納米顆粒負(fù)載阿霉素

http://www.viscosc.com/pro/pro-37404.html

納米顆粒負(fù)載10-羥基喜樹(shù)堿

http://www.viscosc.com/pro/pro-37405.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://www.viscosc.com/pro/progc-392-382.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://www.viscosc.com/pro/progc-532-517.html

納米載體定制技術(shù)

http://www.viscosc.com/pro/progc-558-513.html

熒光染料標(biāo)記定制

http://www.viscosc.com/pro/progc-453-445-7.html

納米顆粒偶聯(lián)多肽

http://www.viscosc.com/pro/pro-37270.html

多肽偶聯(lián)技術(shù)

http://www.viscosc.com/pro/progc-540-513.html

前體藥物偶聯(lián)標(biāo)記技術(shù)

http://www.viscosc.com/pro/progc-561-513.html

原文獻(xiàn)鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6735513/

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我們西安瑞禧生物科技有限公司主要生產(chǎn)：進(jìn)口磷脂，各類(lèi)脂質(zhì)體，聚合物及共聚物，熒光染料及標(biāo)記技術(shù)，熒光探針，無(wú)機(jī)納米顆粒，金納米粒子，多肽產(chǎn)品，光敏劑系列等等。

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