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原酸酯結構的PH敏感性脂質體在腫瘤治療的研究應用

西安瑞禧生物科技有限公司是西北一家專業從事進口藥用磷脂類產品及其相關產品銷售為主的一家公司，公司目前經營的產品有進口合成磷脂、PEG修飾磷脂、脂質體、聚乙二醇衍生產品、鞘氨醇、神經酰胺、鞘磷脂等產品。

脂質體是一種粒徑分布在100 nm左右，具有磷脂雙分子層結構，是用于藥物遞送和成像應用的超分子納米載體。脂質體遞送藥物的優點有以下幾點:

①能夠提高包封藥物的溶解度；

②能夠提高藥物穩定性，防止藥物發生降解；

③具有被動靶向能力，減少包封藥物的非特異性副作用和毒性；

④通過化學修飾，在脂質體表面連接特異性配體，使藥物具有主動靶向性；

⑤與多種生物材料有較高的相容性。

脂質體制劑通過被動和主動靶向，增加癌細胞中藥物的細胞內濃度，同時最小化正常細胞中的毒性，從而增強抗癌作用并降低全身毒性。

在磷脂或膽固醇等脂材結構中插入酸敏感化學鍵，酸性環境中，組成脂質體的脂材由于酸敏感化學鍵的斷裂，會導致磷脂雙分子層結構被破壞，或者脫除對脂質體表面具有保護作用的聚乙二醇鏈，促進藥物釋放或增強細胞攝取。在脂質體制備中，最常用的酸敏感化學鍵包括原酸酯、蹤鍵和醚鍵。

原酸酯結構

原酸酯是羧酸的水合物形成的酯類，即在同一碳原子上連有三個烷氧基的有機化合物。其在酸性條件下會分解為羧酸和醇類。以原酸酯為原料合成了原酸酯磷酸膽堿(OEPC）)，這種脂材在pH = 8.5的緩沖液中可以自發形成脂質體。在酸性環境中，原酸酯的酸水解會將OEPC從雙鏈兩親物轉化為單鏈溶血磷酸膽堿（溶血PC)，將 OEPC脂質體轉化為溶血PC膠束。隨OEPC脂質體的崩解，釋放載藥。

將聚乙二醇通過原酸酯鍵與二硬脂酰甘油連接，制備了酸敏感脂材(POD)，并與 DOPE聯用制備脂質體。由于相鄰的DOPE之間，親水性氨基頭部與另一分子DOPE上的磷酸基之間會因正負電荷產生強烈的相互作用，使DOPE分子頭部互相聚集而難于形成磷脂雙分子層結構。混有POD的DOPE脂質體，在中性pH下，POD能提供空間位阻以防止 DOPE之間的相互接觸。當pH降低時，原酸酯水解使得POD結構斷裂，喪失空間間隔作用，導致DOPE發生形變從而引發脂質體內容物滲漏。

 pH敏感性脂質體作為一種藥物載體，具有對正常細胞傷害小，持續作用時間長，在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度，治療效果顯著，靶向性高等特征。但也存在脂質體包封的藥物穩定性差和分散度低等問題。除pH這種觸發因素外，國內外已經研究了內源性刺激如酶活性或氧化還原特性以觸發納米載體的釋放。

另一方面，外源性刺激例如溫度、超聲、光、磁和電化學觸發，也被用作納米載體的觸發因素。隨著科研技術水平的提高，亦會有更多更有效的藥物遞送系統用作臨床使用，腫瘤的靶向治療水平也能達到新的高度。